Sygnatura mutacji torbielowatego raka gruczołowego: dowód na przeprogramowanie transkrypcyjne i epigenetyczne cd

SPEN (znany również jako SHARP i MINT), dalszy efektor sygnalizacji NOTCH, ogólnie tłumi transkrypcję określonych genów w nieobecności sygnalizacji NOTCH (14); bierze również udział w odpowiedzi transkrypcyjnej w innych szlakach sygnałowych, w tym w rodzinie FGFR (15). Zidentyfikowano również mutacje NOTCH1 / 2 i FGFR2, co dodatkowo sugeruje, że te szlaki odgrywają rolę w procesie onkogenezy ACC i mogą mieć pewne nakładanie się w regulowaniu wpływu SPEN w tym konkretnym fenotypie komórkowym. Systemy modelowe i potencjalne docelowe cele terapeutyczne W przypadku pacjentów z ACC, którzy rozwijają odległe przerzuty, niezbędne są nowe sposoby leczenia, ponieważ zarówno konwencjonalne pojedyncze, jak i kombinowane chemioterapeutyki są w dużej mierze nieskuteczne (16). Badanie mechanizmów biochemicznych w sygnalizacji komórkowej w ACC i badania przedkliniczne potencjalnych terapii mogą być wspomagane analizą systemów modelowych, ale, jak wiemy, obecnie nie istnieją zatwierdzone i dostępne linie komórkowe ACC (17). Jednakże, ksenoprzeszczepy pochodzące z pierwotnego i przerzutowego ACC i seryjnie pasażowane u myszy okazały się identyczne histopatologicznie i mają profile ekspresji genów podobne do ich odpowiednich oryginalnych guzów (18). Rzeczywiście, stwierdziliśmy, że te modele są niezwykle użyteczne w badaniach przesiewowych związków pod kątem ich aktywności w ACC (niepublikowane obserwacje). Chociaż MYB jest wyraźnie onkogenem kierowcy w większości ACC, celowanie tego czynnika transkrypcyjnego nie jest obecnie możliwe terapeutycznie. Rozsądnym podejściem byłoby zidentyfikowanie szlaku często aktywowanego w ACC, w przypadku którego inhibitory kinaz są w bieżącym użyciu klinicznym. Rzeczywiście, nasza grupa odkryła, że FGFR1 ulega nadekspresji i aktywacji w wielu ACC w porównaniu z normalnymi gruczołami ślinowymi (niepublikowane obserwacje). FGFR1 ma konsensusowe miejsca MYB tuż powyżej promotora (19), a główny ligand FGFR1, FGF2 jest regulowany przez MYB w komórkach czerniaka (20). Odkrycia te doprowadziły do testowania różnych chemioterapeutyków w ksenoprzeszczepach ACC. W przypadku wieloważnikowego inhibitora kinazy tyrozynowej dovitinib wykazuje znaczną aktywność w hamowaniu wzrostu (nieopublikowane obserwacje), co powoduje, że dovitinib jest badaniem klinicznym u pacjentów z progresywnym, przerzutowym ACC (21). Identyfikacja prawdopodobnych mutacji aktywujących w FGFR2 w kilku przypadkach ACC (1) wspiera zakłócenie sygnalizacji FGFR jako racjonalnego podejścia terapeutycznego i sugeruje, że należy rozważyć analizę mutacyjną tego genu w dowolnym typie nowotworu reagującego na Dovitinib. Lekcje z rzadkiego zaburzenia Z dość stabilnym genomem, ACC zapewnia niezwykle wyraźny genetyczny odcisk palca, który wskazuje na specyficzne zmiany molekularne prawdopodobnie odpowiedzialne za transformację nowotworową
[podobne: przychodnia fredry rzeszów, jaki pulsometr do biegania, od czego zacząć bieganie ]
[więcej w: labradoodle sprzedam, laktocer opinie, przychodnia sportowa gdańsk ]