Sygnatura mutacji torbielowatego raka gruczołowego: dowód na przeprogramowanie transkrypcyjne i epigenetyczne ad

Względna stabilność genomu ACC na poziomie nukleotydowym jest zgodna z porównawczą hybrydyzacją genomową (CGH) i macierzowymi CGH, które ujawniły stosunkowo niewiele zmian liczby kopii na genom (4. 8), w tym brak amplifikacji o wysokiej liczbie kopii. Te dane sugerują, że aktywacja MYB jest głównym zdarzeniem kierowcy w ACC i że niestabilność genomu wydaje się być mniej ważnym mechanizmem nowotworzenia. Warto również zauważyć, że niektóre z najczęściej modyfikowanych onkogenów i genów supresorowych nowotworów były w tym badaniu niedostatecznie reprezentowane; mutacje w PIK3CA i CDKN2A wystąpiły tylko w jednym ACC, a mutacje w TP53, RB1, ERBB2, BRAF, EGFR, KRAS, PTEN i KIT były nieobecne, ponownie wskazując na unikalną i ograniczoną sygnaturę mutacji tego nowotworu (Figura 1). Rycina 1. Nowotworowa transformacja prawidłowego gruczołu ślinowego (górna postać histologiczna) do raka gruczołowego torbielowatego (dolna postać histologiczna) jest kulminacją zmian genetycznych, w tym translokacji, delecji i mutacji, skatalogowanych z obszernego zestawu CHG (4) i sekwencjonowania całego egzonu (1). ) analizy. Kluczowe cele obejmują aktywację MYB, najczęściej przez (6; 9) translokację chromosomalną (pokazano kariotyp) i mutacje w genach, które regulują strukturę chromatyny (pokazaną graficznie). Oryginalne powiększenie, × 400 (górny panel); × 200 (dolny panel). Wtórne mutacje ACC są ukierunkowane na inne regulatory transkrypcji i chromatyny Chociaż żaden inny pojedynczy gen nie został zmutowany z częstotliwością zbliżoną do tej w fuzji MYB-NFIB, kombinacja genów, których produkty białkowe biorą udział w regulacji chromatyny została zmutowana w około 50%. ACC. Obejmują one ARID1A, składnik przebudowy chromatyny (9), CREBBP, acetylazy histonowej i koaktywatora transkrypcyjnego (10), EP300, acetylazy histonowej (11) i KDM6A, demetylaza lizyny histonowej (12). Chociaż nie wiadomo, czy i w jaki sposób modyfikacje chromatyny wywołane przez te mutacje oddziałują ze zmienioną transkrypcyjną aktywnością spowodowaną aktywacją MYB (a także być może innymi transkrypcyjnymi szlakami regulatorowymi), interesujące jest spekulowanie, że zmiany w strukturze histonów mogą albo zezwalać na lub zwiększyć przeprogramowanie transkrypcyjnych sieci regulacyjnych, które napędzają fenotyp komórki nowotworowej. Rzeczywiście, badania w systemach modelowych sugerują, że wspólne działanie serii przebudowy chromatyny i kompleksów aktywacji transkrypcji jest wymagane dla bardziej zdecydowanej zmiany regulacji transkrypcji (13). Warto zauważyć, że najwyższa pojedyncza częstotliwość mutacji po MYB-NFIB wystąpiła w SPEN (rozszczepione końce, homolog Drosophila) (7/66, 11%), którego produktem genu jest białko wiążące RNA, które działa jako coregulator z innymi regulatorami transkrypcyjnymi białka
[hasła pokrewne: tanie wczasy odchudzające, od czego zacząć bieganie, jak zmierzyć długość członka ]
[przypisy: zenbook ux303ln, asus zenbook ux303ln, tran vibovit ]