Przeciek zatrzymuje się tutaj: płytki krwi jako nośniki dostarczające czynniki krzepnięcia cd

Dostępność szczepów psów hemofilnych podatnych na tworzenie inhibitorów FVIII (10), sklonowanego psiego cDNA F8 (11) oraz dobrze ugruntowanych technik przeszczepiania szpiku kostnego genetycznie zmodyfikowanych komórek u psów (12) oznacza, że Wykonalność tej strategii można łatwo ocenić w organizmie zbliżonym do człowieka. Jeśli w modelu hemofilowym zostanie wykazana możliwość wykonania testu, nadal kluczowe znaczenie będzie miała ocena bezpieczeństwa podejścia. Transdukcja hematopoetycznych komórek macierzystych CD34 + za pomocą wektora integrującego była już z powodzeniem stosowana w leczeniu limfatycznych zaburzeń niedoboru odporności u dzieci z SCID związanym z X (13) i SCID z niedoborem deaminazy adenozyny (ADA-SCID) (14). W tych zaburzeniach sukces podejścia do transferu genów zależał od selektywnego przeżycia i przewagi wzrostu transdukowanych komórek, które ostatecznie stanowiły znaczną część krążących komórek. W przypadku FVIII, naturalnie, nie ma przewagi w zakresie przeżycia dla stransdukowanych komórek, więc silna selekcja in vivo, która jest kluczem do sukcesu w zaburzeniach niedoboru odporności, nie odgrywa tu żadnej roli. Potencjalnymi strategiami obchodzenia tej przeszkody są pełne mieloablacje przed przeszczepieniem genetycznie zmodyfikowanymi komórkami autologicznymi, tak że reperowany szpik zawiera głównie komórki zmodyfikowane genetycznie (zasadniczo stosowane w tych eksperymentach, w których myszy były śmiertelnie napromieniane przed przeszczepem) lub koekspresja wszczepiony gen z markerem oporności na leki (15), tak że przeszczep genetycznie zmodyfikowanych komórek autologicznych, a następnie selekcja leku, daje silną przewagę przeżywalności in vivo dla transdukowanych komórek. Ponieważ krótkoterminowe ryzyko przeszczepu autologicznego jest bardzo małe, a obecność zarówno inhibitorów hemofilnych, jak i nabytych może stanowić trudny problem w leczeniu, stosunek ryzyka do korzyści dla transferu genów w tym otoczeniu może być korzystny. Kwestie bezpieczeństwa: integracja i mutageneza insercyjna Oprócz kwestii związanych z przeszczepieniem i przeżywaniem genetycznie zmodyfikowanych komórek, zastosowanie wektorów integracyjnych budzi obawy związane z insercyjną mutagenezą. Było to oczekiwane powikłanie przeniesienia genów za pomocą wektorów integrujących, ale pozostało w dużej mierze teoretyczne do 2002 r., Kiedy po raz pierwszy donoszono o tym dwójce dzieci w trzy lata po udanym transferze genów w przypadku SCID związanego z X (16, 17). W pracach przekonujących i fascynujących badacze, którzy po raz pierwszy opisali to powikłanie, wykazali progresywny wzrost klonu białaczkowego, w którym wbudowany gen zintegrował się z onkogenem LMO2. Ostatnie badania sugerują, że tożsamość samego genu przekazanego (w przypadku sprzężonego z X SCID, receptora czynnika wzrostu cytokiny) przyczyniła się do niepożądanego zdarzenia (18)
[hasła pokrewne: labradoodle sprzedam, łazanki z mięsem i kapustą, kalkulator wieku dziecka ]
[podobne: ux303ln, zenbook ux303ln, asus zenbook ux303ln ]