Potencjał terapeutyczny peptydu skierowanego do opiekunów komórek BCL-2 w raku

Obiecującym podejściem do terapii raka jest wywołanie apoptozy za pomocą mimetyków. BH3. leki, których celem są białka z rodziny BCL-2. Jak dotąd jednak takie leki mogą być skierowane tylko na niektóre białka rodziny BCL-2. Stąd w tym wydaniu JCI LaBelle i in. zamiast tego oceniają terapeutyczny potencjał. zszywanych. Peptyd BH3 z białka BIM, który inaktywuje wszystkich swoich spokrewnionych krewnych. Peptyd zabił hodowane hematologiczne komórki nowotworowe i zmniejszył wzrost ksenoprzeszczepu białaczkowego, nie zaburzając układu hematopoetycznego. W związku z tym takie peptydy mogą ostatecznie dostarczyć nowego sposobu leczenia białaczek opornych na leczenie. Coraz częściej przyjmuje się, że większość, jeśli nie wszystkie, konwencjonalne terapie z wykorzystaniem cytotoksycznych komórek nowotworowych polegają na wywoływaniu zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy) w komórkach nowotworowych, co jest procesem regulowanym głównie przez rodzinę białek BCL-2 (1). Interakcje między członkami tej rodziny służą jako przełącznik określający, czy komórka będzie żyła, czy umrze. W odpowiedzi na uszkodzenia wewnątrzkomórkowe, dalecy kuzyn BCL-2, zwany białkami tylko BH3, ponieważ posiadają one tylko trzecią z czterech domen homologii BCL-2, które charakteryzują tę rodzinę, są aktywowane i przekazują nakaz zgonu komórki. Wykorzystują swoją domenę BH3 do angażowania i neutralizowania swoich spokrewnionych krewnych, np. BCL-2, BCL-xL i MCL-1, utrzymując tych opiekunów komórek z powstrzymywania kluczowych dla rodziny białek efektorowych, BAX i BAK. Po pokonaniu opiekunów, pewne silne białka tylko BH3 (np. BIM) mogą również bezpośrednio aktywować BAX i BAK, które następnie uszkadzają mitochondria i uwalniają kaskadę proteolityczną, której kulminacją jest śmierć komórki (1). Perspektywy mimetyki BH3 Onkolodzy od dawna marzyli o lekach, które bezpośrednio przestawiałyby apoptotyczny przełącznik w komórkach nowotworowych. Sen ten zainspirował opracowanie pierwszych mimetyków BH3 (przegląd w pozycjach 1, 2), z których najlepiej zbadano ABT-737 (3) i jego doustnie dostępną biologicznie pochodną ABT-263 (4). Leki te są specyficzne dla niektórych zapuszczalnych członków rodziny BCL-2; na przykład wiążą BCL-2 i BCL-xL z wysokim powinowactwem, ale nie z MCL-1 (rysunek 1A). W konsekwencji, jako pojedyncze czynniki zabijają komórki, których przeżycie zależy przede wszystkim od BCL-2 i / lub BCL-xL, ale nie od tych, które zawierają wystarczającą ilość MCL-1 do powstrzymania BAX, chyba że inny czynnik dezaktywuje lub eliminuje MCL-1 (5). Wiele obiecujących badań przedklinicznych dotyczących ABT-737 i ABT-263 doprowadziło do klinicznych badań tego drugiego. Warto zauważyć, że przy przewlekłej białaczce limfatycznej, która jest podtrzymywana przez wysokie poziomy BCL-2, ABT-263 wykazała znaczącą skuteczność jako pojedynczy czynnik u jednej trzeciej pacjentów, nawet w przypadkach opornych na wszystkie konwencjonalne terapie i ze słabymi markerami prognostycznymi ( 6). Rycina Porównanie strategii farmakologicznych w zakresie reaktywacji śmierci komórek w opornych na leczenie nowotworach hematologicznych związkami mimetyków BH3 lub stabilizowanym peptydem BH BH3
[hasła pokrewne: zenbook ux303ln, kuchnia molekularna sklep, tran vibovit ]
[hasła pokrewne: asus zenbook ux303ln, tran vibovit, labradoodle sprzedam ]