Potencjał terapeutyczny peptydu skierowanego do opiekunów komórek BCL-2 w raku cd

Te tak zwane stabilizowane helisy domen BCL-2 (SAHB) są bardziej stabilne niż ich niezmodyfikowane odpowiedniki i, w przeciwieństwie do nich, są łatwo pobierane przez komórki (9). W poprzednich badaniach grupa ta wykazała, że SAHB pochodzące z dwóch najsilniejszych białek tylko BH3, BIM i BID, wiążą się przejściowo z BAX i wyzwalają zmiany konformacyjne, które umożliwiają BAX oligomeryzację i permeabilizację mitochondrialnej błony zewnętrznej (10, 11). ). Nieoczekiwanie, miejsce wyzwalające na BAX zostało odwzorowane nie na hydrofobowy rowek podobny do tego w białkach prosurwalnych, ale zamiast do odległego. Tylnego miejsca. (Figura 1B). LaBelle i in. zbadać terapeutyczny potencjał BIM SAHB (8). Zgodnie z oczekiwaniami z badań z niezmodyfikowanymi peptydami BIM BH3 (12, 13), BIM SAHB, ale nie kontrolą punktową mutanta, wiązano in vitro z wysokim powinowactwem do wszystkich testowanych członków rodzin przeżycia (Figura 1B). Następnie testowano go na pięciu hodowlach hematopoetycznych linii komórek nowotworowych, które są stosunkowo odporne na ABT-263. Oprócz wchodzenia w komórki, BIM SAHB, ale nie kontrola mutanta, zlokalizowana jest głównie w mitochondriach, gdzie gromadzi się wielu członków rodziny BCL-2. Warto zauważyć, że przy niskich poziomach mM BIM SAHB zabił hodowane komórki nowotworowe, ale nie nietransformował fibroblastów, a śmierć komórki miała wszystkie cechy apoptozy. Jednakże oporność fibroblastów stawia pod znakiem zapytania siłę BIM SAHB, ponieważ nadekspresja BIM łatwo zabija mysie fibroblasty (i wiele innych komórek), podobnie jak ABT-737, jeśli MCL-1 jest inaktywowany lub usunięty (5). Wydaje się zatem, że SAHB BIM nie zamyka w pełni aktywności polipeptydu BIM. W doświadczeniach najbardziej istotnych z punktu widzenia potencjału klinicznego myszy z ludzkim przeszczepem białaczki traktowano BIM SAHB, zarówno jako pojedynczy środek, jak i razem z innymi bodźcami śmierci komórkowej. BIM SAHB sam w sobie znacznie spowolnił wzrost nowotworu, choć skromnie (50%). W połączeniu z TRAIL, który wywołuje apoptozę poprzez zewnętrzną ścieżkę, peptyd wykazuje wyraźną synergię. Jego połączenie z ABT-263 znacznie spowolniło wzrost guza, choć nie tak dramatycznie, jak można było oczekiwać, biorąc pod uwagę, że około 90% komórek zostało zabitych in vitro. Ponieważ myszy otrzymały tylko stałą dawkę SAHB, można się zastanawiać, czy kilkakrotnie wyższy poziom dałby bardziej wyraźny wynik. W badaniu oceniano również, czy BIM SAHB może odwrócić limfocytozę wywołaną przez wybijanie genu Bim (14) przez traktowanie myszy, których przedsionek krwiotwórczy został odtworzony z komórkami z niedoborem BIM. U myszy nieleczonych limfocyty B BIM naciekały wątrobę i nerki, być może dlatego, że brak BIM pozwalał im przetrwać w tych obcych środowiskach bez ich normalnego wsparcia dla cytokin.
[hasła pokrewne: przychodnia sportowa gdańsk, grzegorz komendarek wikipedia, maść heparynowa ]
[przypisy: cerutin ulotka, maść heparynowa, grzegorz komendarek wikipedia ]