Potencjał terapeutyczny peptydu skierowanego do opiekunów komórek BCL-2 w raku ad

Ponieważ mimetyk BH3 ABT-263 skutecznie neutralizuje BCL-2 i BCL-xL, ale nie MCL-1, jest bardzo skuteczny jako pojedynczy czynnik w przypadku nowotworów, w których BCL-2 lub BCL-xL jest dominującym ogranicznikiem BAX ale nie te, w których MCL-1 może nadal hamować BAX i zapobiegać apoptozie. (B) LaBelle i in. badali potencjał apoptotyczny peptydu BH3 ze zszywkami węglowodorowymi (SAHB) z białka BIM, który szeroko celuje w białka rodziny BCL-2 i może bezpośrednio aktywować BAX, jak również zneutralizować wszystkich swoich spokrewnionych krewnych. Zasadniczo, BHP SAHB może być silniejszy niż bardziej specyficzny mimetyk BH3 i, w rzeczy samej, udowodniono, że zwiększa zabijanie hematologicznych komórek nowotworowych opornych na ABT-263, co sugeruje, że takie peptydy mogą mieć potencjał jako leki przeciwnowotworowe. In vitro i in vivo, ABT-263 i ABT-737 mogą znacznie zwiększać działanie różnych konwencjonalnych chemioterapeutyków (3, 4), najprawdopodobniej ponieważ te czynniki zmniejszają aktywne poziomy MCL-1, ale które kombinacje leków będą tolerowane w klinice pozostaje niejasny. Na przykład, zdolność ABT-737 i ABT-263 do angażowania BCL-xL, który jest głównym strażnikiem przeżywalności płytek krwi (7), wywołuje przejściową trombocytopenię, i która okazała się ograniczającą dawkę toksyczność dla ABT- 263 (6). W związku z tym nowy mimetyk BH3 o wysokiej specyficzności wobec BCL-2 (ABT-199), który niedawno wszedł do próby klinicznej, powinien pozwolić na wyższe dawki i jeszcze bardziej obiecująco w przypadku przewlekłej białaczki limfatycznej i innych chorób utrzymywanych przez BCL-2 (1) . Ostatecznie, mimetyki BH3, które skutecznie atakują innych członków rodziny (np. MCL-1), prawdopodobnie zostaną opracowane, ale droga do takich czynników jest uciążliwa, ponieważ jak dotąd żaden zdefiniowany szkielet organiczny nie naśladuje adekwatnie do a-helisy przyjętej przez 16-latkę. do 26-resztowej domeny BH3 po związaniu z hydrofobowym rowkiem na powierzchni swoich spokrewnionych krewnych. W związku z tym rozwój nowego mimetyku BH3 rozpoczyna się zwykle od ekranów z około 106 chemicznymi cegiełkami do wiązania z docelowym białkiem z rodziny BCL-2; wynikające słabe. trafienia. muszą być modyfikowane iteracyjnie przez wiele miesięcy lub nawet lat na niezliczonych sposobach uzyskiwania związków o wysokim powinowactwie (zakres nM) peptydów BH3, a wielu takich kandydatów wykazuje nieprzydatną farmakologię lub toksykologię. Peptydy BH3: potencjał i ograniczenia Czy ta wyczerpująca trasa może zostać obcięta przez zastosowanie zmodyfikowanych form peptydów BH3 jako leków przeciwnowotworowych. To intrygujący problem poruszony przez LaBelle et al. w tym wydaniu JCI (8). Grupa ta, kierowana przez Lorena Walensky ego, opracowała wcześniej formy peptydów BH3, w których zszywki węglowodorowe mostkują dwie nieistotne reszty rozdzielone spiralnym skrętem w celu zmuszenia peptydu do konformacji a-helikalnej, która sprzyja wiązaniu się z członkami rodziny BCL-2 (zob.
[przypisy: zasiłek macierzyński kalkulator, kalkulator wieku dziecka, nfz wniosek o wydanie karty ]
[przypisy: laktocer opinie, przychodnia sportowa gdańsk, kacheksja ]