Określenie podstawy molekularnej zespołu Marfana: przemysł wzrostu

Chociaż od ponad dekady wiadomo, że zespół Marfana. dominujące dziedziczne zaburzenie tkanki łącznej charakteryzujące się wysokim wzrostem, arachnodaktylem, podwichnięciem soczewki i wysokim ryzykiem tętniaka aorty i rozwarstwienia. w wyniku mutacji w genie FBN1, który koduje fibrylinę-1, dokładny mechanizm powstawania fenotypu plejotropowego jest niejasny. Raport w tym numerze sugeruje teraz, że utrata białka fibrillin-1 za pomocą jednego z kilku mechanizmów, a następnie wpływ na pulę TGF-a. może być bardziej istotne w rozwoju zespołu Marfana niż mechanizmy wcześniej proponowane w dominującym negatywnym modelu choroby. Model zaproponowany w tym numerze przedstawia kilka strategii interwencji klinicznej. Identyfikacja w 1991 r. Genu FBN1, który koduje białko fibryliny-1, jako locus dla mutacji, które skutkują zespołem Marfana (1), była kulminacją czterech komplementarnych linii badań, w tym (a) demonstracji fibryliny-1 w tkanki dotknięte zespołem Marfana, takie jak soczewkowe zygzardowe włókienka (2, 3); (b) genetyczne powiązanie fenotypu Marfana z długim ramieniem chromosomu 15 (4); (c) wykazanie, że gen FBN1 znajduje się na 15q (5); i (d) rozpoznanie, że hodowane fibroblasty od ludzi z zespołem Marfana często mają defekty syntezy, wydzielania lub składania fibryliny (6). Od tego czasu zidentyfikowano ponad 600 mutacji w genie FBN1 (7), a lista znanych efektów fenotypowych wynikających z tych mutacji została rozszerzona. Fenotypy kliniczne, które mogą wynikać z mutacji genu, obejmują, oprócz zespołu Marfana, wyizolowaną ektopię soczewkową, rzadką autosomalną dominującą formę zespołu Weilla-Marchesaniego (8), kifoskoliozę (9), tętniak aorty wstępującej z niewielkim tylko anomalie szkieletowe (10), zajęcie szkieletowe i oczne (10) oraz zespół Spritzena-Goldberga (cechy Marfanoida z kraniosynostozą) (11). U myszy, duplikacja centralnej części genu Fbn1 (egzony 17. 40) powoduje fenotyp skóry (12). W momencie, gdy zidentyfikowano mutacje FBN1, okazało się, że gra była pod względem zrozumienia patogenezy molekularnej zespołu Marfana. Wiadomo, że fibrylina-1 jest głównym składnikiem pozakomórkowych struktur macierzy znanych jako mikrofibryle, na których zdeponowano elastynę. Z tego względu utrata integralności aorty powiązana z zespołem została uzasadniona jako konsekwencja zmienionej strukturalnej integralności mikrofibryli. W końcu cząsteczki fibryliny-1 agregowały w uporządkowany sposób, tworząc włókna, które zawierały wiele cząsteczek. Obecność populacji nieprawidłowych cząsteczek mogłaby, jak sądzono, zmienić całą strukturę włókienek (dominujący negatywny efekt, w którym, ponieważ wiele cząsteczek oddziałuje, obecność pewnych nienormalnych jest wzmacniana), biorąc pod uwagę surowe wymagania strukturalne do wytwarzania nienaruszone włókienka
[podobne: kuchnia molekularna sklep, wołowina wartości odżywcze, nfz wniosek o wydanie karty ]
[podobne: zoz wawer, zyrtec krople dawkowanie, ux303ln ]