Odporność na śmiertelne przyciąganie: goniomonukleotyd oniemetyczny zapobiega rekrutacji limfocytów T CD8 + cd

Uderzająco, traktowanie linii komórkowych IDH-MUT inhibitorem syntezy 2HG (IDH-C35) przywróciło ekspresję STAT1, a także CXCL10, do poziomów obserwowanych w guzach IDH-WT. Odwrotnie, ekspozycja linii komórkowych IDH-WT na 2HG była wystarczająca do indukowania utraty ekspresji STAT1 w sposób zależny od dawki. Wreszcie Kohanbash i in. badali możliwość, że zastosowanie terapeutyczne IDH-C35 może złagodzić defekty infiltracji komórek T CD8 + do nowotworów IDH-MUT. Codzienne podawanie doustne IDH-C35 znacznie poprawiło przeżycie myszy z guzem IDH-MUT, które otrzymały profilaktyczne szczepienie antygenami glejaka. Obserwowana korzyść kliniczna była rzeczywiście związana z wyższą ekspresją CXCL10 w guzie i wynikającą z tego rekultywacją rekombinacji limfocytów T CD8 +. Wnioski i przyszłe kierunki Ta praca Kohanbasha i jego współpracowników dostarcza eleganckiego wyjaśnienia mechanizmu, który leży u podstaw zmniejszonej chemotaksji na nowotwory IDH1-MUT / IDH2-MUT i identyfikuje znaczenie oncometabolitu 2HG w tłumieniu ekspresji STAT1 i sygnalizacji (Figura 1). Podczas określania, w jaki sposób funkcje 2HG wykraczają poza zakres tego badania, Kohanbash i in. sugerują, że w tym kontekście supresja 2HG może nie obejmować regulacji epigenetycznych poprzez dobrze opisane hamowanie demetylaz DNA i histonów (10). Rzeczywiście, analiza danych z bazy danych TCGA nie uwidoczniła żadnych różnic w metylacji między guzami IDH-WT i IDH-MUT w locus STAT1. Interesujące byłoby zbadanie hipotezy, że zakłócone szlaki metaboliczne związane z niepowodzeniem IDH w generowaniu. -KG mogą również przyczyniać się do represji STAT1. Zmiany te obejmują kompensację mitochondriów dla zmniejszonych poziomów cytoplazmatycznych (3-KG przez syntezę tego metabolitu kosztem gromadzenia się kwasów tłuszczowych (11). Co więcej, zwiększone zużycie NADPH przez komórki IDH-MUT eksponuje komórkę na zwiększony stres przez ROS. Wreszcie, 2HG może naśladować aktywność neuroprzekaźnika glutaminianu, źródło ekscytotoksyczności. Godne uwagi jest to, że ekscytotoksyczność była związana z zapoczątkowaniem kaskady zapalnej w glejakach niskiej jakości IDH-MUT (12), chociaż stan zapalny jest ostatecznie nadpisywany, ponieważ guz powtarza się jako glejak wysokiej klasy IDH-MUT, którego nie można odrzucić przez system odprnościowy. Można zatem spekulować, że trudność w rekrutacji cytotoksycznych komórek T CD8 + przyczynia się do niepowodzenia w ustaleniu skutecznej odpowiedzi przeciwnowotworowej pomimo początkowego stanu zapalnego. Figura Mutacje IDIDH zmieniają infiltrację limfocytów T CD8 + w glejaki. (A) W obecności WT IDH1 / 2, ekspresja STAT1 jest nienaruszona i napędza produkcję chemokin, które przyciągają komórki T CD8 + do guza
[więcej w: przychodnia fredry rzeszów, ux303ln, od czego zacząć bieganie ]
[podobne: krzywa cukrowa interpretacja wyników, falvit skład, zoz wawer ]