Odporność na śmiertelne przyciąganie: goniomonukleotyd oniemetyczny zapobiega rekrutacji limfocytów T CD8 + ad

Niemniej jednak, aby osiągnąć sukces w stosowaniu immunoterapii, wymagane jest pełniejsze zrozumienie interakcji układu immunologicznego z nowotworem w OUN. Na przykład, immunoterapia punktu kontrolnego opiera się na założeniu, że generowana jest odpowiedź immunologiczna i przyciąga ją do miejsca guza, gdzie przewlekła stymulacja antygenowa i lokalne środowisko wyzwalają ekspresję receptorów punktu kontrolnego na komórkach T, które dostarczają sygnałów hamujących do zatrzymania proliferacji, zabijania i funkcje prozapalne. Dlatego też immunoterapia punktu kontrolnego dla glejaków będzie skuteczna tylko wtedy, gdy indukowane będą specyficzne dla guza odpowiedzi immunologiczne, a komórki T będą zdolne do migracji do miejsca guza. Celem badania Kohanbasha i jego współpracowników (7) było zrozumienie, czy możliwa jest celowa migracja komórek T w przypadku glejaków poprzez rozszyfrowanie wpływu guza na rekrutację limfocytów T CD8 +. Mutacja IDH zmienia trafficking limfocytów T CD8 + do glejaków. Kohanbash i współpracownicy zostali początkowo zaindukowani obserwacją wykonaną przez analizę bazy raka jelita grubego (TCGA) (https://cancergenome.nih.gov/abouttcga) pod kątem różnic w ekspresji pokrewne geny glejaków niosących mutacje w enzymach dehydrogenazy izocytanowej i 2 (określanej przez autorów jako IDH-MUT) i guzy WT (IDH-WT). Mutacje IDH są szczególnie interesujące, ponieważ są obecne w 70% do 80% glejaków o niskim stopniu złośliwości (8) i są utrzymywane po wznowie guza, nawet gdy zachodzi dalsza transformacja. Kohanbash i in. zaobserwowali, że nowotwory IDH-MUT wykazują zmniejszoną transkrypcję genów związanych z limfocytami T CD8 +, a także niższą ekspresję genów indukowalnych IFNG i IFN-., w tym chemokin CXCL9 i CXCL10. Co więcej, analiza histologiczna resekcji glejaków ujawniła, że mniej komórek T CD8 + można wykryć w guzach IDH-MUT w porównaniu z nowotworami wykrytymi w guzach IDH-WT. Obserwowane zmniejszenie naciekających komórek T CD8 + zostało odtworzone w modelu mysim, w którym nowo wygenerowane linie komórek glejaka IDH-MUT wszczepiono myszom syngenicznym. W porównaniu z tymi u zwierząt z komórkami glejaka WT IDH, rozwijający się guz u zwierząt wszczepionych zmutowanymi komórkami IDH był mniej infiltrowany przez komórki T CD8 + i wyrażał niższe poziomy CXCL10. Zmniejszone wytwarzanie chemokin było związane zarówno z defektem w fosforylacji STAT1, sygnałem w dół od receptora dla IFN-y, jak i ogólnym zmniejszeniem całkowitej ilości białka STAT1. Co więcej, zmniejszona gęstość komórek STAT1 + była również obserwowana przez mikroskopię immunofluorescencyjną w ludzkich guzach IDH-MUT, a eksperymenty z knockdownowym genem wskazywały, że zniesienie sygnalizacji STAT1 jest wystarczające, aby osłabić wytwarzanie CXCL10. Zidentyfikowane mutacje IDH1 i IDH2 wpływają na miejsce katalityczne, nadając aktywność enzymatyczną wzmocnienia funkcji, która przekształca (3-ketoglutaran (a-KG) w 2-hydroksyglutaran (2HG) (9); dlatego też Kohanbash i jego współpracownicy zajęli się rolą tego oncometabolitu w regulacji produkcji chemokin przez zmutowane komórki nowotworowe poprzez STAT1
[podobne: zasiłek macierzyński kalkulator, tanie wczasy odchudzające, łazanki z mięsem i kapustą ]
[patrz też: medispirant żel pod prysznic, szampon dx2 przeciw siwieniu opinie, monar nowolipsk ]